Godfather of Harlem conta a história do gangster Bumpy Johnson (Forest Whitaker), que no início da década de 60, após sair da prisão, encontra o lugar que governou se deteriorando. Com as ruas agora sobre o controle da máfia italiana, Bumpy terá que enfrentar a criminosa família Genovese para reaver seu poder.
Ele acaba formando uma aliança com ninguém menos que Malcolm X (Nigel Thatch) e utilizará a ascensão política do amigo como uma das ferramentas para iniciar uma guerra entre gangsters que vai abalar a cidade.